GLP-1: guía completa de semaglutida, tirzepatida y más

Pocas moléculas cambiaron tanto la medicina en una década como los agonistas del receptor de GLP-1. Nacieron como tratamiento de la diabetes tipo 2, se convirtieron en el tratamiento farmacológico más eficaz de la obesidad y hoy acumulan ensayos de desenlaces duros en corazón, riñón y apnea del sueño^3171819. Esta guía reúne en un solo lugar lo que un médico necesita saber: qué es la hormona, cómo funcionan los fármacos, qué dicen los ensayos en humanos, cómo se comparan semaglutida, tirzepatida y la nueva generación, qué riesgos están documentados y qué preguntas siguen abiertas. Cada sección enlaza a nuestros artículos que profundizan en cada tema.

Qué es el GLP-1 y por qué la hormona natural no sirve como fármaco

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona intestinal que las células L del íleon y el colon liberan tras comer. Estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, frena el glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce el apetito¹. Es, en esencia, una de las señales con las que el intestino le avisa al páncreas y al cerebro que llegó comida.

El problema es su vida media. La enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) corta los dos primeros aminoácidos del GLP-1 y lo inactiva en minutos; el fragmento truncado resultante es el metabolito principal que circula en sangre². Por eso la hormona natural no sirve como medicamento: habría que infundirla de forma continua. Toda la historia farmacológica de esta clase consiste en resolver ese problema³⁴.

Si le interesa el contexto histórico, desde la insulina hasta los análogos actuales, lo contamos en Cien años de péptidos terapéuticos: de la insulina a la semaglutida.

Mecanismo de acción: cómo se fabricó un GLP-1 semanal

La liraglutida fue el primer gran paso: un análogo con una cadena de ácido graso que se une a la albúmina plasmática, lo que retrasa su eliminación y permite una dosis diaria⁴. La semaglutida llevó la idea más lejos: una sustitución de aminoácido en la posición 8 que la protege de la DPP-4 y una cadena de ácido graso con un espaciador optimizado para unirse con más fuerza a la albúmina, diseñada para administrarse una vez por semana⁵.

A nivel fisiológico, los agonistas del receptor de GLP-1 actúan en varios órganos a la vez: en el páncreas (más insulina cuando la glucosa está alta, menos glucagón), en el estómago (vaciamiento más lento) y en el cerebro, en regiones que regulan el apetito y la saciedad¹³. Ese efecto central explica buena parte de la pérdida de peso y es también la razón por la que se estudian en adicciones y enfermedades neurológicas, temas que tratamos en Semaglutida y alcohol: tres ensayos y una advertencia retirada y en GLP-1 y cerebro: Parkinson, Alzheimer y ánimo.

El vaciamiento gástrico lento tiene una consecuencia práctica que sorprendió a los anestesiólogos: pacientes con estómago lleno pese al ayuno. Lo explicamos en Estómago lleno pese al ayuno: GLP-1, sedación y el giro de 2024.

Semaglutida y liraglutida: qué muestran los ensayos en obesidad

En el ensayo SCALE (3731 adultos con obesidad o sobrepeso), la liraglutida 3,0 mg diaria se asoció a una pérdida media de 8,4 kg a 56 semanas frente a 2,8 kg con placebo; el 63,2 % perdió al menos 5 % de su peso, frente al 27,1 % con placebo, y el 33,1 % perdió más del 10 %, frente al 10,6 %⁶. Los eventos adversos más reportados fueron náuseas y diarrea leves o moderadas, y los eventos graves ocurrieron en el 6,2 % frente al 5,0 % con placebo⁶. Fue el primer GLP-1 aprobado para obesidad, pero la eficacia era moderada.

La semaglutida semanal cambió la escala. En STEP 1 (1961 adultos sin diabetes), la semaglutida 2,4 mg se asoció a un cambio de peso de −14,9 % a 68 semanas frente a −2,4 % con placebo; la mitad de los participantes (50,5 %) perdió 15 % o más⁷. Las náuseas y la diarrea fueron los eventos adversos más frecuentes, en general transitorios y de intensidad leve a moderada⁷.

Tirzepatida: el doble agonista GIP/GLP-1

La tirzepatida es un solo péptido que activa dos receptores: el de GLP-1 y el del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), la otra incretina⁸. Que sumar el GIP funcionara fue una sorpresa, porque durante años se pensó que esa hormona favorecía la obesidad; la paradoja y sus explicaciones están en Tirzepatida y la paradoja del GIP.

En SURMOUNT-1 (2539 adultos sin diabetes), la tirzepatida se asoció a cambios de peso de −15,0 %, −19,5 % y −20,9 % con 5, 10 y 15 mg a 72 semanas, frente a −3,1 % con placebo; con 10 y 15 mg, el 50 % y el 57 % de los participantes perdieron 20 % o más de su peso, frente al 3 % con placebo⁹. Y en el primer ensayo cara a cara en obesidad, SURMOUNT-5 (751 participantes), la tirzepatida logró −20,2 % frente a −13,7 % con semaglutida a 72 semanas, con efectos gastrointestinales como evento adverso más común en ambos grupos¹⁰.

La nueva generación: retatrutida, CagriSema y orforglipron

La carrera ya no es solo por potenciar la señal del GLP-1, sino por combinar señales hormonales o cambiar la vía de administración. Así se comparan los principales ensayos de obesidad en adultos sin diabetes (con la advertencia de que duración, población y método estadístico difieren entre ellos)^79121314:

• Semaglutida 2,4 mg semanal (agonista de GLP-1, STEP 1): −14,9 % a 68 semanas frente a −2,4 % con placebo⁷.
• Tirzepatida 15 mg semanal (agonista doble GIP/GLP-1, SURMOUNT-1): −20,9 % a 72 semanas frente a −3,1 %⁹.
• Cagrilintida + semaglutida (amilina + GLP-1, REDEFINE 1, 3417 adultos): −20,4 % a 68 semanas frente a −3,0 %¹³.
• Retatrutida 12 mg semanal (agonista triple GIP/GLP-1/glucagón, TRIUMPH-1, 2339 adultos): −25,0 % a 80 semanas frente a −3,9 %¹².
• Orforglipron 36 mg diario por vía oral (molécula pequeña, no peptídica, ATTAIN-1, 3127 adultos): −11,2 % a 72 semanas frente a −2,1 %¹⁴.

La retatrutida añade el receptor de glucagón. En fase 2 (338 adultos), la dosis de 12 mg se asoció a −24,2 % a 48 semanas¹¹; en la fase 3 TRIUMPH-1 alcanzó −25,0 % a 80 semanas y además redujo el dolor por artrosis de rodilla y los eventos de apnea en los subgrupos con esas condiciones¹². Hasta la fecha de esta guía no figura entre las aprobaciones de nuevos fármacos de la FDA de 2026¹⁵.

Más eficacia no significa mejor tolerancia. En la fase 2 de la retatrutida, los eventos gastrointestinales dependieron de la dosis y se atenuaron en parte con una dosis inicial más baja (2 mg frente a 4 mg), y la frecuencia cardíaca aumentó de forma dependiente de la dosis¹¹. En ATTAIN-1, los eventos adversos llevaron a suspender el orforglipron en el 5,3 % a 10,3 % de los participantes, frente al 2,7 % con placebo, aunque el 54,6 % de quienes recibieron 36 mg perdió 10 % o más de su peso, frente al 12,9 % con placebo¹⁴.

La combinación cagrilintida-semaglutida (CagriSema) suma un análogo de la amilina, otra hormona de la saciedad; los eventos gastrointestinales afectaron al 79,6 % frente al 39,9 % con placebo, en su mayoría transitorios¹³. Lo desarrollamos en Cagrilintida y la amilina: la otra hormona de la saciedad.

El orforglipron es el primer agonista oral del receptor de GLP-1 que no es un péptido; la FDA lo aprobó el 1 de abril de 2026 para reducir el exceso de peso y mantener la reducción a largo plazo en adultos con obesidad¹⁵. Su perfil está en Orforglipron: el primer GLP-1 en pastilla que no es un péptido, y la comparación crítica de toda la nueva generación (y por qué las cifras entre ensayos no se pueden comparar directamente) en Después de la semaglutida: CagriSema, orforglipron, MariTide y la trampa de los estimandos.

Más allá del peso: corazón, riñón y apnea del sueño

Lo que convirtió a esta clase en una pieza central de la medicina cardiometabólica no fue solo la báscula, sino los ensayos de desenlaces duros. En LEADER (9340 pacientes con diabetes tipo 2), la liraglutida redujo el compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus no fatales: 13,0 % frente a 14,9 % con placebo, con una mediana de seguimiento de 3,8 años; la muerte cardiovascular fue de 4,7 % frente a 6,0 % (HR 0,78)¹⁶.

En SELECT (17 604 adultos con enfermedad cardiovascular previa y sobrepeso u obesidad, sin diabetes), la semaglutida 2,4 mg redujo los eventos cardiovasculares mayores: 6,5 % frente a 8,0 % (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90)¹⁷. En FLOW (3533 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica), redujo en 24 % los eventos renales mayores (HR 0,76), la muerte cardiovascular (HR 0,71) y en 20 % la muerte por cualquier causa; además, la caída anual del filtrado glomerular fue 1,16 ml/min/1,73 m² más lenta¹⁸. El ensayo se detuvo antes de lo previsto tras un análisis intermedio preespecificado¹⁸.

La tirzepatida redujo el índice de apnea-hipopnea en unos 20–24 eventos por hora más que el placebo en los dos ensayos SURMOUNT-OSA¹⁹, y en SURPASS-CVOT (13 299 pacientes con diabetes y enfermedad aterosclerótica) fue no inferior a la dulaglutida en eventos cardiovasculares mayores (12,2 % frente a 13,1 %; HR 0,92), sin demostrar superioridad²⁰. El repaso completo de estos ensayos, incluidos insuficiencia cardíaca, hígado graso y artrosis, está en GLP-1 más allá del peso: los ensayos de desenlaces duros.

Efectos adversos y seguridad de los GLP-1

Gastrointestinales. Náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento son los eventos más frecuentes en todos los ensayos, sobre todo durante el escalado de dosis⁷⁹¹⁰. En un estudio de base de datos, los GLP-1 usados para bajar de peso se asociaron a más pancreatitis (HR 9,09), obstrucción intestinal (HR 4,22) y gastroparesia (HR 3,67) que la combinación bupropión-naltrexona, con intervalos de confianza amplios²³.

Rebote al suspender. En la extensión de STEP 1, un año después de suspender la semaglutida los participantes recuperaron dos tercios del peso perdido y la mayoría de las mejoras cardiometabólicas volvieron hacia el punto de partida²¹. En SURMOUNT-4, quienes pasaron de tirzepatida a placebo recuperaron 14,0 % de peso entre las semanas 36 y 88, mientras quienes siguieron con el fármaco perdieron otro 5,5 %; a la semana 88, el 89,5 % de los que continuaron mantenía al menos el 80 % de la pérdida inicial, frente al 16,6 % con placebo²². En la extensión de STEP 1 (327 participantes), la pérdida neta a 120 semanas quedó en 5,6 % tras perder 17,3 % durante el tratamiento²¹.

Masa magra. En el subestudio de composición corporal de SURMOUNT-1, cerca de un cuarto del peso perdido fue masa magra, una proporción similar a la del placebo²⁴. Ojos: la Agencia Europea de Medicamentos concluyó en 2025 que la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) es un efecto adverso muy raro de la semaglutida, que puede afectar hasta a 1 de cada 10 000 personas²⁵. Estos temas están en GLP-1: músculo, rebote, ojos y páncreas, y las interacciones con anticonceptivos orales, el hueso y los micronutrientes en GLP-1: interacciones, hueso, micronutrientes y la moda de la «microdosis».

Tiroides. En ratas y, en menor medida, en ratones, los agonistas de GLP-1 activan las células C tiroideas y causan hiperplasia; en primates la expresión del receptor en esas células es baja, y 20 meses de liraglutida a más de 60 veces la exposición humana no causaron hiperplasia de células C en monos²⁶. En una cohorte escandinava de 145 410 usuarios de GLP-1 no hubo aumento del riesgo de cáncer de tiroides frente a inhibidores de DPP-4 (HR 0,93; IC 95 % 0,66–1,31), con un seguimiento medio de 3,9 años; el límite superior del intervalo excluye un aumento del riesgo relativo mayor de 31 %, y para el carcinoma medular el HR fue 1,19, con un intervalo muy amplio (0,37–3,86)²⁷. En pacientes tratados con liraglutida durante 2 años, la calcitonina media se mantuvo en el rango bajo de la normalidad²⁶. Aun así, el prospecto de la semaglutida para obesidad mantiene la advertencia en recuadro sobre tumores de células C y la contraindicación en antecedentes de carcinoma medular de tiroides o MEN2²⁸. El detalle está en GLP-1 y cáncer de tiroides: del ratón al registro nórdico.

En estética, la pérdida rápida de volumen facial dio nombre a un fenómeno propio; lo analizamos en La «cara GLP-1»: lo que muestran los estudios.

Calidad y pureza: el riesgo de los productos fuera de la cadena aprobada

La semaglutida y la tirzepatida son péptidos largos con modificaciones químicas, como cadenas de ácido graso unidas a la molécula⁵⁸; producirlos con la pureza, la potencia y la estabilidad del producto de los ensayos no es trivial. En un análisis de farmacovigilancia de 2018 a 2024 (707 de 81 078 reportes de GLP-1 correspondían a productos magistrales), estos mostraron más reportes de errores de preparación (ROR 48,9), contaminación (ROR 19,0) y problemas de fabricación (ROR 8,5), y mayores probabilidades de hospitalización (ROR 2,35) que los productos aprobados²⁹. Otro análisis, firmado por investigadores del fabricante de la tirzepatida, encontró una impureza nueva y extendida en productos magistrales de tirzepatida combinada con vitamina B12, formada por una reacción química entre la tirzepatida y ciertos análogos de la B12; sus efectos clínicos se desconocen³⁰.

Sales, impurezas e inmunogenicidad se explican en GLP-1 magistrales: sales, impurezas y anticuerpos.

Preguntas abiertas sobre los GLP-1

• ¿Tratamiento de por vida? Los ensayos de retiro muestran que el peso vuelve al suspender²¹²²; cómo mantener el resultado con menos fármaco sigue sin respuesta firme.
• ¿Cuál es «mejor»? Solo hay un cara a cara grande en obesidad (SURMOUNT-5)¹⁰; las demás comparaciones cruzan ensayos con poblaciones y estimandos distintos^79121314.
• ¿Qué aporta el glucagón o la amilina a largo plazo? Retatrutida y CagriSema muestran más pérdida de peso¹²¹³, pero aún faltan sus ensayos de desenlaces cardiovasculares.
• ¿Músculo y función? La masa magra medida por DXA no equivale a fuerza ni función física²⁴.
• ¿Riesgos raros? Pancreatitis, NAION y tiroides se siguen vigilando con estudios de cohortes y farmacovigilancia²³²⁵²⁷.